当时隋朝新立，隋文帝因此很害怕，就下令修筑长城，发兵屯驻北境，命令阴寿镇守幽州（治蓟县，今北京西南），虞庆则镇守并州（治晋阳，今山西太原西南），屯兵数万以加强幽州、并州、乙弗泊（今青海乐都西）、临洮（今甘肃岷县）、武威（今属甘肃）等地的守备。

长孙晟早就知道沙钵略可汗、达头可汗、阿波可汗、突利可汗等叔侄兄弟各统强兵，都号可汗，分居四面，内怀猜忌，外示和好。

对他们难以力征，容易离间。

于是上表隋文帝，详细分析突厥内部的情况，并针对此情况提出“远交近攻、离强合弱”的提议。

隋文帝看表后大喜，因此召长孙晟来和他说话。长孙晟口述形势，手画山川，写出突厥的虚实，都了如指掌。隋文帝听后对他叹赏不已，全部采纳他的计谋。

隋文帝派遣太仆元晖出伊吾道，让他拜访达头可汗，特赐狼头纛，假装对他很钦敬，对他很礼貌。

达头可汗回访时，隋文帝故意将其使者处在沙钵略可汗的使者之上。

反间计实施后，沙钵略可汗与达头可汗之间果然发生猜疑。隋文帝任命长孙晟为车骑将军，出黄龙道，携带大量钱财赐予奚、契丹等部族，让他们当向导，得以到处罗侯的住处，与他深深交好，引诱他内附朝廷。

如此一来，突厥内部受到分化，沙钵略可汗变得孤立起来。

开皇二年（582年）二月，隋文帝下令撤回准备进攻江南陈朝的军队，集中兵力抗拒突厥。

不久，突厥大军进犯隋朝边境。

四月，上柱国李充在河北山（今内蒙古包头西黄河以北）击败突厥；大将军韩僧寿在鸡头山（今甘肃平凉西）。

五月，高宝宁引导突厥兵攻打平州（治今河北卢龙）。

突厥悉出四十万骑兵突入长城，分路攻隋。

六月，李充再次在马邑（今山西朔县）击败突厥。

达头可汗进攻兰州，在可洛峐（今甘肃武威境）为凉州总管贺娄子干击败。

十月，隋文帝因关中形势紧急，派太子杨勇屯兵咸阳，十二月，隋文帝命大将军虞庆则屯兵弘化（今甘肃庆阳）。

当时沙钵略可汗率军十余万进到周盘（今甘肃庆阳境），隋朝行军总管达奚长儒率军两千人迎战，杀伤其一万余人。

柱国冯昱屯兵乙弗泊、兰州总管叱列长叉守御临洮、上柱国李崇屯兵幽州，皆为突厥所败。

于是，突厥纵兵自木硖、石门（今宁夏固原西南和西北）分两路进击，尽掠武威、金城（今甘肃兰州）、天水、安定（今甘肃泾川北）、上郡（今陕西富县）、弘化、延安（今陕西延安东北）等地。

沙钵略可汗想继续南进，达头可汗不同意，带兵退走。

长孙晟乘势用计，游说沙钵略可汗之侄染干（一说沙钵略可汗之子），让他假告沙钵略可汗：“铁勒等谋反，想袭击你的牙地。”

沙钵略可汗害怕老营有失，于是撤兵出塞。

大业五年（609年），长孙晟去世，时年五十八。

炀帝深表悼惜，赐赠甚厚，令其少子长孙无忌袭爵。

大业十一年（615年）八月，炀帝出塞北巡，于雁门为突厥始毕可汗（启民可汗之子）所围，危急之下，不禁慨叹道：“如果长孙晟还在世的话，朕不至于被匈奴逼到如此地步！”

长孙晟之女长孙皇后是唐太宗李世民的皇后。

唐朝贞观（627年—649年）年间，李世民追赠长孙晟为司空、上柱国、齐国公，谥号“献”，后世亦称其为“齐献王”。

在其子长孙无忌获罪后，长孙晟的庙宇遭到毁坏。

咸亨元年（670年），经西台舍人徐齐聃进言，长孙晟的外孙、唐高宗李治同意修复其庙。

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