其实就在南京为顺逆问题争吵不休的时候，清军早就己经作好了进攻的准备。清军西路军的主将是阿济格，另外二员大将是平西王吴三桂和恭顺王尚可僖。
在上一次南侵的战斗中，西路军的损失并不大，而这一次将作为南征的主力军，总计兵力约有二十二万，其中阿济格部共有约十万人马，包括有满旗军约有三万，另加一万前锋营士兵、三千骁骑营士兵。随军出战的有正红旗固山额真韩岱、镶蓝旗固山额真屯齐、正蓝旗固山额真觉罗巴哈纳三名固山额真。另外有汉军一万人，绿营人马二万五千人。其余均为包衣跟役。
而吴三桂部约有六万余人，仍然是以自己的山海关旧部为主，其中有关宁铁骑七千余人。而尚可僖部有五万左右，一半是汉军旧部，而另一半是在上一次南征中收降。全军共有各种火炮一百八十余门，火铳一万五千余支。大部份都在阿济格部。
尽管和上一次南征相比，西路军的兵力没有增加多少，但像降兵、跟役、包衣这样的酱油兵明显减少，而且火器的数量扩大了一倍有余，因此实际的战斗力也提高了不少。
李自成刚从武昌开始撤军，就被清军查知。因此阿济格也立刻开始行动起来，等到李自成的大军辎重有一半渡过长江之后，立刻出兵，命尚可僖率军攻取沔阳，并在嘉渔一带强渡长江，命吴三桂率军沿长江北岸出击，攻取黄州，然后沿江东进，攻取靳州、黄梅等地，而自己则率军进攻汉阳，分从汉水两岸渡江。
这时李自成刚刚把士兵的家眷还有辎重都送过了长江，并且下令人马过江，却没想到清军会在这个时候突然发动全面进攻，而且动作还这么快，几乎一上来就是全军出动。尽管李自成也留下了断后的人马，但这时大顺军的将士们一心只顾着渡江南撤，根本就无心与清军作战，因此几处的断后人马几乎都是一触即败。
十一月二十四日，正红旗固山额真韩岱攻取了汉阳，并在当天于汉阳平湖门处渡过了长江，而就在第二天，镶蓝旗固山额真屯齐就率军从汉水北岸青山地区，也突破渡江成功。二十六日，尚可僖攻克了沔阳，并在二十八日，在嘉渔一带渡过了长江。致此，长江中游的防线也己被清军全部突破。
而十一月二十五的时候，吴三桂就率领大军沿江东进，首先攻取了黄州，三天之后，又在蔪州附近大败了从九江赶回来救援所刘宗敏，当阵斩杀大顺军四千余人，刘宗敏部下的将领李友、谷可成、吴汝义等人均战死于此战之中。然后吴三桂乘势又攻取了蔪州、黄梅、广济、宿松等地。刘宗敏在战败之后，怆惶渡过长江，放弃了九江，向西逃窜，希望与李自成汇合。
这时李自成的大军以及家眷、辎重等都集中在咸宁、通山一带，并且准备向南逃到江西境内去躲避清军。但因为辎重太多，犬顺军的人马行动十分迟缓，而清军在突破了长江之后，立刻对李自成展开了追击，首先尚可僖在嘉渔与田见秀展开激战，在三天的时间里，双方连继激战四场，清军三胜一败，杀死大顺军一万余人，俘虏近六千，并且生擒了大顺军的主将田见秀。而残余人马在副将刘芳亮的带领下，只得向通城方向逃窜。
李自成率军渡过了长江之后，刚刚到达咸阳，站脚尚且未稳，韩岱、屯齐、觉罗巴哈纳三路人马几乎同时杀到，清军的三路大军共计约有四万多人马，基本都是满旗军，还有一万前锋营的人马。
而这时李自成率领的也是大顺军的主力，全部的人马加上家誊、共计约十八万多人。其中士兵约有八万余众，主要的谋臣牛金星、宋献策、顾君恩等人都在其内，叧外还有大将李过、高一功、刘希尧、刘体纯、袁宗第、谢君友等十几人。
李自成自认为自己有和清军一战的实力，而且这一战不打也不行，因为士兵的家眷、全军的辎重在都后面不远的地方，因此必须击退清军，才能够获得平安撤退的时间。因此双方就在咸宁东北的洪泽湖边展开了激战。
大顺军的士兵也知道这一战的重要，因此全都十分努力，拼死力战，再加上人数几乎是清军的一倍，一时间也和清军杀了个势均力敌，难分难解。但就在时，清军刚刚成立的前锋营表现的十分悍勇，在两名统领努山、顾纳代的率领下，在大顺军的阵中左冲右杀，锐不可挡，终于硬是将大顺军的阵势撕开了一大口子，搅得四分五裂。结果大顺军被打得大败而逃。
但清军还不放手，在后面紧紧追击，很快就追上了大顺军家眷辎重车队。而面对着毫无抵挡之力的家眷，清军丝毫也不手软，刀砍枪刺、马踏箭射，只杀得尸横遍野，血流戌渠，清军一直追到袁溪河边，才算是住手。
而这时大顺军的士兵连同家眷被杀了近八万余人。其他人马也早己全面溃败，四散而逃，顾君恩、刘体纯、袁宗第、谢君友等人都死于敌军之中，牛金星、宋献策被清军所擒，只有李自成、李过、高一功、刘希尧等少数几人拼死杀出了重围，带领着数千名残兵逃进了湖广与江西交界的九宫山里躲藏了起来。
而在两天之后，清军正好又在通山附近截住了赶来和李自成汇合的刘宗敏。这时的刘宗敏早己是吴三桂的手下败将，那里还是清军的对手，结果一战下来，刘宗敏的余部几乎被清军全歼，而刘宗敏也死于敌军之中。
这一次清军出击，大约用了十余天的时间，就将守衞长江中游大顺军全部击溃，前后共计斩杀大顺军的士兵及家眷超过十万人，俘虏及投降达五万余人，而被俘的大顺军大将田见秀投降了尚可僖。牛金星、宋献策也都向阿济格请降，虽然逃出了李自成和高一功这两支残兵，但在短期内，都成不了什么大气候了。
而且大顺军所带的辎重也全都被清军所得，李自成在武昌驻守的时间虽然不长，但也积累了不少东西，包括有粮数万石，白银百万余两，另外还有在上一次战斗中，商毅送给李自成的四十多门火炮，其中有红衣大炮十八门，三千多支火铳，当然这些火炮、火铳都是商毅从清军那里缴获而来，并不是浙江生产的。