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王世充，本姓支，字行满，西域析支人，氐族，隋朝末年群雄之一，汴州长史支收之子。涉猎经史，爱好兵法，屡建军功，拜兵部员外郎、仪同三司。隋炀帝年间，负责修建江都宫，参与平定杨玄感叛乱以及各地民变各地，发展河南地区的势力，攻打李密领导的瓦岗起义军战败进入洛阳。得知隋炀帝被杀后，越王杨侗即位，封为郑国公，领军大破李密，招降瓦岗众将，之后废主自立，建立郑国，年号开明。秦王李世民攻破洛阳，率部投降，免死流放蜀地，途中为仇人独孤修德所杀。
王世充，本来姓支，是西域的胡人，寄居在新丰，祖父支颓耨早逝，父亲支收跟随他的改嫁到霸城王氏的母亲生活，因而就改为姓王，官至汴州长史。广泛涉猎经史，尤其爱好兵法以及卜卦算命、推算天文历法方面的学问，开皇年间，按战功被授予仪同三司的官职，接着提升为兵部员外郎。善于向朝廷陈事进言，通晓各种律令条文，常利用法律条文徇私作弊，随心所欲。有时候有人批驳他，他就巧言诡辩文过饰非，言辞激烈，人们虽然明知他不正确，又没有谁能使他认错。
大业年间，提拔为江都丞，兼任江都宫监，当时炀帝多次巡视江都，王世充善于观察炀帝的脸色，奉承谄媚顺从他的心意，每次上朝谈论政事，炀帝总是说好。于是，制作玉石雕刻和风景彩画，诈称远方的珍贵工艺品，献给炀帝讨好，因此炀帝更加宠信他。王世充知道隋朝的政局将会混乱，就暗地结交英雄豪杰，广泛收买人心，那些犯罪坐牢的人，都用曲解法律的办法予以释放，从而显示私人的恩惠。
杨玄感乘炀帝亲征高句丽，国内空虚之机，突然叛乱，进攻东都洛阳。当时，各地有不少人打着响应杨玄感的旗号起兵，在江都附近就有余杭的刘元进、昆山的朱燮、常熟的管崇三支起义军，后来这三支队伍更联合起来，共推刘元进为主，占据吴郡，称天子，立百官。炀帝派了大将吐万绪、鱼俱罗镇压，这二人都是身经百战的老将，镇压到这年年底，隋兵基本取得了胜利，击毙了管崇，并把刘元进和朱燮围困在建安。
由于连续作战，将士劳累，这两员将领请求暂时休兵一段时间，不知是谁向隋炀帝进谗言，说该二人故意不进攻，有不臣之心。炀帝大怒，即刻将吐、鱼二人撤职法办，随后隋炀帝任命王世充指挥进攻刘元进，并在淮南征募了数万新兵，交王世充指挥。这批淮南兵后来成为王世充的子弟兵，是他起家的资本。王世充以生力军进攻刘元进、朱燮，连战皆捷，刘、朱先后战死，但仍有不少余部散在各处为盗。王世充找了个黄道吉日，集合有关人员，到通玄寺的佛像前焚香立誓，约定降者不杀，刘元进的余部听说后，纷纷投降，不到一个月，王世充就平定了吴郡。不料，王世充背信弃义，大局已定后，把所有投降的共三万余人全部坑杀。
齐郡的义军统帅孟让，从山东长白山出发侵犯各个州郡，到盱眙，发展到十多万人马。王世充率领部队抵御，以都梁山为据点，设置五道营栅，敌我相对而不交战，还扬言撤退，部队表现出疲惫不堪毫无战斗力的样子。孟让耻笑地说：“王世充是个只懂法令条文的小官，哪能带兵打仗？我要活捉他，一直打到江都去。”这时，当地百姓都住进了部队营垒，遍地没有东西可抢，叛军慢慢地没有吃的，又为营栅挡住道路而伤脑筋，不能向南方进军，就分兵包围王世充的五处营栅。王世充每天出兵打一下，表面装作失利，跑回营栅，像这样搞了好几天，孟让更加小看他，就慢慢分派人马到南边去搜抢财物，留下的兵力只够围住营栅。王世充知道敌人放松了警惕，就在军营中填平了灶坑，拆下了帷帐，摆设起方阵，四面朝外，拔掉栅栏出击，奋力作战，大败敌军，孟让带着几十个人悄悄逃走了，杀死了一万多人，俘虏了十多万人。炀帝认为王世充有将帅的才干谋略，又派他率领部队讨伐各个小股叛军，所到之处全部荡平。
突厥在雁门围困了炀帝，王世充带领江都的全部人马准备到雁门赴救国难，在队伍里蓬头垢面，痛哭得失去常态，日夜不脱盔甲，躺在草上睡觉，炀帝听到这些，认为他忠诚，更信任他，升任江都通守。当时，厌次人格谦当了多年盗匪，带着十多万人活动，被太仆卿杨义臣杀掉，王世充统率部队攻打格谦的残存队伍，打败了他们，又出兵到南阳攻打卢明月，俘虏了好几万人，班师回到江都，炀帝非常高兴，亲自举杯赏赐他。
瓦岗军李密、翟让猛攻东都洛阳，多次击败守军，洛阳求救的文书雪片般飞到江都，炀帝不得已，调全国各地精兵救援洛阳，在各路援军中就有江都通守王世充，率领的江淮劲卒二万人。由于这次军事行动的总指挥薛世雄，在进军途中于河间七里井意外地被河北起义军窦建德歼灭，炀帝任命王世充继任援洛大军的总指挥。王世充等各路援军齐集洛阳，使隋在洛阳的兵力达到十余万，王世充出兵向李密挑战，双方在洛口对阵，两军前后交战一百多次，还不分胜负。
炀帝又派人到部队任命王世充为将军，催促打败李密，王世充带领部队渡过洛水跟李密作战，吃了败仗，被淹死了一万多人，就率领余部返回河阳，碰上天气寒冷大雪纷飞，沿途冻死了好几万人，等到抵达河阳，只剩一千来人。王世充自我囚禁起来请罪，越王杨侗派遣使者释放了他，召回洛阳，驻扎在含嘉仓城，收集逃散的士卒，又有了一万多人。
宇文化及在江都叛乱，隋炀帝被弑，炀帝驾崩的消息传到洛阳，越王侗于是作为皇位继承人被拥立为皇帝，年号皇泰，在后来的历史中被称为皇泰主。王世充被皇泰主封为郑国公，与段达、元文都等其他六人共同辅政，时人称为“七贵”。皇泰主登基时，洛阳已被李密重重包围，有效统治范围只有洛阳一城，宇文化及的叛军到达洛阳郊外，意图攻克洛阳作为根据地。
元文都对卢楚等人说：“如今宇文化及杀君叛逆，仇未报，耻未雪，我虽然复仇心切，但力不从心。从国家大局考虑，不如用高官笼络李密，拿国库的资财暂时利诱他，让李密去攻打宇文化及，使得两伙叛军自相残杀，宇文化及被打败后，李密的兵马必然也疲惫不堪了。再说李密的士卒得到了朝廷的奖赏，担任着朝廷官职，朝廷多跟他们建立感情，容易运用离间之计，我们的军队养精蓄锐来钻他们疲惫困乏的空子，那么李密也是可以对付的。”卢楚等人认为应当如此。当天就派使者授予李密太尉、尚书令的官职，命令他讨伐宇文化及。
李密于是向朝廷称臣，接受朝廷命令，带兵到黎阳抵御宇文化及，凡是打了胜仗就派遣使者向朝廷报捷，人们都很高兴。王世充单单对他手下的各将领说：“元文都那帮人，写写画画，文官而已，我看事态的趋势，一定会被李密抓起来。再说我的部队多次跟李密作战，杀死他的父兄子弟，前前后后已经很多，一旦成为他的下属，我们这些人就没有生路了！”说这番话是为了激怒他的将士们。元文都知道后非常恐惧，跟卢楚等人商议，趁王世充上朝的时候，布下伏兵杀掉他，已经约定时间了。纳言段达平庸怯懦，害怕这事办不成功，就派他的女婿张志把卢楚等人的计谋告诉了王世充。
当天夜晚，王世充带领人马包围宫城，将军费曜、田闍等人在东太阳门外迎战，费曜战败，王世充夺取城门冲了进去，将军皇甫无逸只身逃脱，抓住卢楚杀了。这时皇宫大门紧闭，王世充派人敲着宫门对皇泰主说：“元文都他们要挟持陛下投降李密，段达得知后告诉了我，我不敢背叛朝廷，是来讨伐背叛朝廷的人。”开始，元文都听到发生变故，来到乾阳殿伺候皇泰主，指挥部队保卫，命令将士们凭借城池抵御兵变。段达诈称皇泰主的命令捉住元文都押送给王世充，一到就乱棍打死。段达又诈称皇泰主的命令，打开宫门迎接王世充，王世充派人换下了宫中的全部警卫人员，然后拜见皇泰主谢罪，说：“元文都等人犯下说不完的罪行，阴谋制造内乱，情况紧急才采取这种办法，我是不敢背叛国家的。”皇泰主跟他盟誓。当天，升任尚书左仆射，总管监督朝廷内外各项军务。王世充离开含嘉城，搬进尚书省官署居住，独揽朝政大权。任命他的哥哥王世恽为内史令，住进皇宫，侄子后辈都握有兵权，镇守各地城镇。
没过多久，李密打败宇文化及班师回朝，他的精兵骏马多半战死，剩下的疲劳困乏。王世充想乘机攻打他，又怕人心不齐，就借助鬼神征兆，说是梦见了周公。于是在洛水岸边修建了周公祠，叫巫师宣扬周公命令尚书左仆射赶快讨伐李密，会立大功，不然兵士们就会全部死于瘟疫。王世充的兵士多半是楚地人，习俗上相信欺骗迷惑人心的怪诞言词，大家都请求作战。王世充挑选精锐骁勇的人马，有两万多名将士，两千多匹战马，在洛水南边扎营。李密在偃师的北山头驻扎。