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建安十三年冬，孙、刘联合抗曹，击溃曹军八十三万，取得了赤壁大战的辉煌胜利。在夏口盛大的庆功宴上，众将面前摆着赏品，惟独关羽却面临着严厉的军法处置。就在关羽顺从领死之时，众将及刘备纷纷起身求情，诸葛亮方应允。

逃至南郡的曹操惊魂初歇，痛定思痛，放声哀哭不已，大喊郭嘉，言：“若奉孝在，安能让我有如此的惨败！”最后留一密计给南郡守将曹仁，率军暂回许都。

周瑜乘赤壁之胜，挥师攻打南郡。与此同时，刘备与诸葛亮亦屯兵油江口。周瑜疑孔明有取南郡之意，便携兵问之。诸葛亮授计刘备言激周瑜应下东吴取不下南郡，刘备可取的誓约。孤傲的周瑜一时赌气答应下来。

周瑜派蒋钦、丁奉、徐盛去攻打南郡，不料被曹仁所败；派甘宁去取彝陵，又被围困在城中。周瑜大怒，亲统兵杀败曹军，夺了彝陵，并乘势把南郡城团团围住。战局立刻发生逆转，情势危急之下，曹仁和曹洪忙拆开曹操留下的密计，不禁喜上眉梢。

次日拂晓，周瑜率兵攻城，连连得胜，紧追溃逃的曹仁，挥剑催马扑向南郡城门。突然城楼上一阵梆子响，两边万箭齐发，周瑜急转马时被曹纯一箭射中左胁，惨叫一声落下马来，老将程普身中数箭，舍命救出周瑜。

程普中数箭均在表皮，周瑜中一箭却含有剧毒，顷刻面赤身烧，昏迷不醒。鲁肃暂理都督职，四处寻医问药，一面在营门高挂免战牌。最后终于找到解毒妙药。

身体刚有好转的周瑜便设计大败曹仁，曹仁在猛将牛金的护卫下逃脱险境奔向南郡城。可任凭怎样叫喊，南郡城门死死关闭无人应答。吴军大队人马追至，曹仁无奈只好弃城他逃。

周瑜率兵冲至城下，城门仍紧闭不开，城上又无人，当众军顺梯将攀上女儿墙时，云梯突然被城上长木推开，向后仰倒砸下去。梯上军士惊叫不休。一阵梆声响起，城头旌旗如林，飞舞摇动，城楼闪出一员大将，却是常山赵子龙。周瑜惊得目瞪口呆，说不出话来。赵云微笑说：我奉我家军师之命，遵照都督前约，已把南郡夺了。周瑜大怒，喝令攻城！赵云及众兵将满弓以对，鲁肃见状，劝周瑜先夺取荆州、襄阳。周瑜依鲁肃言派将刚毕，就有探马先后来报：荆州被张飞取了；襄阳也落入刘备之手。周瑜闻言面无血色，急问原由，探马将诸葛亮如何取二城经过一说，周瑜大叫一声：气死我也！仰身栽落马下。

南郡之战中，诸葛亮趁周瑜与曹仁厮杀苦战之际，派大将赵云智取南郡，并利用夺得之兵符，又一举袭取了荆、襄二城。周瑜气急，箭疮迸裂，吐血坠马，他从昏迷中醒来，就立即要起兵与诸葛亮决一雌雄。鲁肃考虑到如孙刘两家相拼，曹操必会乘虚而入报赤壁之仇，便自荐去荆州以道理说服刘备、孔明，周瑜只好应允。