此后，郭孝恪历任贝州、赵州、江州、泾州四州刺史，在任颇有政绩。后来，郭孝恪入朝，任太府少卿、左骁卫将军，出任凉州都督、安西都护、西州刺史。西州是高昌国旧都，镇兵与流放的犯人杂居，与中原又有大漠相隔，因此和朝廷音讯隔绝，郭孝恪到任后，以诚心安抚百姓，尽得当地民心。

西突厥乙毗咄陆可汗杀死沙钵罗叶护，袭灭吐火罗，又扣押唐朝使者，侵扰西域地区，并派兵进犯伊州。郭孝恪率二千轻骑自乌骨出击，乙毗咄陆又遣处月、处密诸部围攻天山县，击退西突厥，乘胜进占处月俟斤所居之城，并一直追至遏索山，收降处密兵众，然后凯旋而归。

焉耆王龙突骑支叛归西突厥，不再向唐朝进贡，郭孝恪上表朝廷，请求讨伐焉耆，被任命为安西道行军总管，率三千步骑出银山道，夜袭焉耆，生擒龙突骑支。不久，郭孝恪返回西州，并留栗婆准代理国政，西突厥大臣屈利啜率援军赶至，囚禁栗婆准，命五千轻骑追赶郭孝恪。郭孝恪在银山迎击，大败西突厥，又追击数十里，方才回军。

唐太宗任命阿史那社尔为昆丘道大总管，契苾何力、郭孝恪为副大总管，征发铁勒、突厥等部十余万骑兵，进讨龟兹。唐军攻破龟兹都城，龟兹王布失毕率轻骑西逃，阿史那社尔率军追击布失毕，并让郭孝恪留守龟兹。不久，布失毕被俘，国相那利只身逃走，暗引西突厥和本国兵马万余人，回袭郭孝恪部。郭孝恪认为龟兹余部未平，便在城外扎营，但不听龟兹人的劝告，对那利没有加以防备，那利暗中与城内降兵勾结，潜入城中，并大声鼓噪，郭孝恪这才察觉，于是率所部千余人，进入城中，与敌军交战。

城中降兵都响应那利，攻打郭孝恪，乱箭齐发，郭孝恪殊死战斗，又率军出城，不料在西门中流矢而死，儿子郭待诏一同战死。唐太宗得知郭孝恪死讯，责备郭孝恪不加警戒，以致丧命，剥夺其官职，后又怜愍其战死沙场，便为他举哀。唐高宗即位后，追赠郭孝恪为安西都护、阳翟郡公。(记住全网小说更新最快的枣子读书：www.zhaozhi.us)